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Science重磅发现丨肿瘤诱发的ld

发布时间:2021/4/13 23:30:54   点击数:
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编者按

一项发表在《Science》上的新研究表明,正常干细胞分裂过程中DNA复制出错导致的基因突变在癌症发病中发挥了主要的作用,而环境因素对于肿瘤发生的影响排在第二,遗传突变的影响占第三位。

该文章依据69个国家的17种不同癌症类型的基因组和流行病学数据进行分析,为癌症的预防提出了一个新的挑战。本文将对这篇文章进行简单的介绍。

一、癌症发生的三种诱因

癌症的发生是因为正常细胞中积累了基因突变,尤其是被称为癌症驱动基因的突变,导致细胞可以无限地增殖,引起组织器官变异及功能丧失。造成癌细胞中的基因突变的原因可能是遗传因素、环境影响或者DNA复制出错引入。其中外界环境刺激导致癌症的发生已被大量研究发现并证明,这也为癌症初级预防提供了很好的指导。另一方面,遗传导致的癌症也很常见,患者往往有明显的家族遗传病史,遗传咨询师对其早期预防,早期诊断起到了很大的帮助。

本文作者Tomasetti等人发现了第三种癌症诱因,即正常干细胞分裂过程中DNA复制出错导致的基因突变,该研究很好的解释了癌症在不同组织中发生频率不同的现象。

二、研究过程

1.前期试验

在此文之前Tomasetti等观察到25个来自于美国的不同癌症组织样品其癌症发生风险与该组织终生干细胞分裂数呈正相关,说明这些组织癌变很可能是由于DNA复制出错而引起。

2.验证试验

为了进一步验证此假设,Tomasetti等从IARC机构选取了来自69个国家17种不同癌症进行分析,发现癌症发生风险与该组织干细胞分化总数依然有着很好的正相关性(图1)。

图1不同国家样品癌症风险与终生干细胞分裂数相关性

从图1我们可以发现约89%国家癌症样品中其相关性可以达到0.7以上,且相关性的中值高达0.8,不仅与之前报道的相关性基本一致。

3.数据建模分析

该研究发现来自全球不同国家17种不同组织癌症样品依然有着很高的正相关性,Tomasetti等进一步探讨DNA复制出错引起的基因突变对这些组织癌症中基因突变的贡献比例。他们建立了一套数据分析模型,用于估测环境诱因与DNA复制出错诱因对癌症中基因突变的贡献程度。

在基于癌症组织基因组测序数据和流行病学资料数据库分析中,该研究发现不同的癌症DNA复制出错引起基因突变所占比例不同,在肺癌中约占三分之一,但是在胰腺癌中达到约77%,而在前列腺癌可达到95%。

图2女性不同组织癌症中驱动基因发生突变的诱因贡献比例

上图显示了三种诱因对不同组织癌症样品中驱动基因突变的贡献程度,来自对32个癌症组织样品的分析,发现环境诱因引起的癌症中基因突变约占29%,遗传因素占5%,而约66%癌症中的基因突变是由于DNA复制出错引起。说明DNA复制出错在癌症诱发过程扮演着重要的角色。

4.展望

Tomasetti等人的发现对现有的初级癌症预防提出了新的挑战,环境不再是主要的诱因,至少对于一些组织癌变不再是主要的诱发因子,因此新的预防癌症策略势必需要将DNA复制出错考虑进去。

三、各方评价

1.同期的《science》杂志对于该研究的评论

MartinA.Nowak等人对该研究做出了评论,将DNA复制出错形容为“badluck”,正常干细胞分裂过程中产生的基因突变易导致癌症的发生,癌症更像是细胞复制分裂过程中的一个副产物。

2.爱丁堡大学生物物理研究员Bartlomiej博士

Bartlomiej博士认为:即使癌症风险和干细胞分裂之间存在很强的相关性,观察到的相关性也并不能告诉我们它背后可能的生物学机制。

3.麻省理工学院科赫综合癌症研究所的AaronMeyer研究员

AaronMeyer研究员认为:未来的工作将需要非流行病学数据来填补这些机制的细节。而下一个问题是在分子层面上对单一肿瘤进行研究,找出其突变是由哪个因素引起的。也许有一天,我们能说清楚“哪些突变可能来自DNA复制,哪些来自环境因素”,而这将帮助我们重建癌症的历史!

参考文献:

CristianTomasettietalScience,:-

MartinA.NowaketalScience,:-

来源:元码基因/王伟涛

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